59. Бронхолитики прямого миотропного действия. Особенности клинического применения. Побочные эффекты. Совместимость с лекарственными средствами других фармакологических групп.

Бронхолитический эффект может быть достигнут с помощью препаратов миотропного действия. Из числа миотропных спазмолитиков используют папаверин, но-шпу, но более часто с целью снятия спазма бронхов используют метилксантины – эуфиллин, теофиллин, диафиллин и др.
Метилксантины ингибируют фосфодиэстеразу типов III, IV и V в ГМК бронхов, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ; в результате снижается концентрация внутриклеточного Са2+ и как следствие развивается бронходилатация. Препараты этой группы также ингибируют высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержав фосфодиэстеразу IV типа) и повышают содержание цАМФ в тромбоцитах (содержат фосфодиэстеразу III и IV типов). Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы, тем самым устраняя вызываемое аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний; в опытах in vitro в концентрациях 10-30 мкг/мл препарат блокирует рецепторы.
Режим дозирования. Эуфиллин (в/в) — препарат выбора для купирования острой бронхиальной обструкции. Пациентам, не принимавшим теофиллин систематически до эпизода бронхиальной обструкции, эуфиллин вводят в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживающих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах в/в капельно; при развитии острой бронхиальной обструкции на фоне курсового лечении теофиллином дозу эуфиллина следует снизить на 50% и более. Пероральные пролонгированные препараты теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированный теофиллин в дозах 100, 200 и 300 мг) — средства выбора для лечения больных с ночными симптомами бронхиальной обструкции, длительного лечения больных с тяжёлой обструкцией дыхательных путей и лёгочной гипертензией. Препараты назначают начиная с малых доз с постепенным их повышением (при отсутствии побочных эффектов) вплоть до достижения клинического улучшения, например в 1-3-й день лечения 200-400 мг, на 4-6-й день 400-600 мг, на 7-9-й день 600-800 мг и более (не более 1000-1200 мг). При необходимости концентрацию теофиллина в плазме крови определяют через 4 ч после очередного приёма (при условии, что режим дозирования не изменяли в течение 3 предшествующих дней).
С профилактической целью используют препараты теофиллина пролонгированного действия (под контролем концентрации теофиллина в слюне):
I поколение: теофиллин, дипрофиллин;
II поколение: теотард, теопэк, ротафил;
III поколение: теонова, унифил, армофиллин, эуфилонг и др.
Побочные действия. Характер и выраженность побочных и токсических эффектов теофиллина зависят от его концентрации в плазме крови. При концентрации 15-20 мкг/мл побочные эффекты теофиллина подобны таковым у кофеина: тошнота, боли в области желудка, сердцебиение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти эффекты чаще развиваются на ранних стадиях применения теофиллина; при длительном приёме к ним развивается толерантность. При концентрации 20-35 мкг/мл развиваются выраженная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие усиления желудочной Секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, головная боль, тошнота и рвота (вследствие раздражения триггерной зоны или самого рвотного центра и местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. Более высокие концентрации препарата (выше 35 мкг/мл) могут привести к симптомам гипоксии мозга, заторможёиности, судорогам, аритмиям сердца, сердечно-лёгочной недостаточности.
Лекарственное взаимодействие. Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль; с барбамилом, амидопирином, анестезином, димедролом, никотиновой и аскорбиновой кислотами образует гигроскопичные соединения.
Фармакокинетическое взаимодействие особенно выражено при сочетании теофиллина с ингибиторами и индукторами микросомального окисления. Аллопуринол, циметидин, эритромицин, олеандомицин, пероральные контрацептивы повышают концентрацию теофиллина в крови. Для коррекции этого явления необходимо снизить дозу теофиллина. Фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, дифенин – уменьшают концентрацию теофиллина в крови. Для коррекции этого явления необходимо проводить мониторинг концентрации теофиллина в крови вплоть до установления оптимальной дозы.
Фторхинолоны удлиняют Т1/2 теофиллина: эноксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин > спарфлоксацин. Изопротеренол и тербуталин при парентеральном введении увеличивают системный клиренс теофиллина, а он в свою очередь увеличивает общий Клиренс, например, солей лития. При сочетании теофиллина и витамина В6 содержание последнего в крови снижается.
Теофиллин потенцирует действие диуретиков (увеличивает клубочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию ионов натрия), потенцирует бронхолитическое действие β-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.

18. АСК: фармакологические эффекты и клиническое применение. Возможные побочные реакции.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) относится к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС).
Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, а также угнетает агрегацию тромбоцитов.
Механизм действия связан с угнетением активности ЦОГ — основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Снижение содержания простагландинов (преимущественно Е1) в центре терморегуляции приводит к снижению температуры тела вследствие расширения сосудов кожи и возрастания потоотделения. Анальгезирующий эффект обусловлен как центральным, так и периферическим действием. Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.
Снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Эффективен при первичной профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы и при вторичной профилактике инфаркта миокарда. В суточной дозе 6 г и более подавляет синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Учащает геморрагические осложнения при проведении хирургических вмешательств, увеличивает риск развития кровотечения на фоне терапии антикоагулянтами. Стимулирует выведение мочевой кислоты (нарушает ее реабсорбцию в почечных канальцах), но в высоких дозах. Блокада ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка приводит к торможению гастропротекторных простагландинов, что может обусловить изъязвление слизистой оболочки и последующее кровотечение.
Клиническое применение АСК:
Ревматизм, ревматоидный артрит, инфекционно-аллергический миокардит; лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях; болевой синдром слабой и средней интенсивности различного генеза (в т.ч. невралгия, миалгия, головная боль); профилактика тромбозов и эмболий; первичная и вторичная профилактика инфаркта миокарда; профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу. В клинической иммунологии и аллергологии: в постепенно нарастающих дозах для продолжительной «аспириновой» десенситизации и формирования стойкой толерантности к НПВС у больных с «аспириновой» астмой и «аспириновой триадой».
Побочные эффекты:
Система крови и лимфатическая система: редко до очень редкое сообщалось о серьезных кровотечениях, таких как кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с регулируемым давлением крови и/или сопутствующим лечением антикоагулянтами, что в некоторых случаях может быть потенциально опасным для жизни.
Гемолиз и гемолитическая анемия были зарегистрированы у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Кровотечения, такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, синяки или кровотечения из урогенитального тракта, с возможным продлением времени кровотечения. Этот эффект может быть от 4 до 8 дней после приема.
Желудочно-кишечные расстройства: общие сведения — желудочно-кишечные симптомы, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в животе; редкие — желудочно-кишечные язвы, которые редко могут привести к перфорации; желудочно-кишечное кровотечение, которое редко может привести к железодефицитной анемии; желудочно-кишечные воспаления.
Расстройства нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение слуха, шум в ушах (звон в ушах) и спутанность сознания могут быть признаками передозировки.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: не часто — аллергические реакции, такие как кожные реакции; редко — аллергические реакции, такие как тяжелые кожные реакции (мультиформная эритема).
Иммунная система: редко — реакции гиперчувствительности дыхательных путей, ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, особенно у астматиков. Симптомы могут включать: АД, приступы удушья, насморк, заложенность носа, или анафилактический шок, отек Квинке.
Гепатобилиарная система: очень редко — повышение функции печени.
Почки и мочевыводящие пути: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность.

11. Антигипертензивные препараты первого ряда: бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов. Взаимодействие при их комбинированном применении.

β-адреноблокаторы. Основной механизм антигипертензивного действия при гипертонической болезни связан с блокадой β1-адренорецепторов сердца. В результате этого: снижается ЧСС, снижается сила сокращений сердца, снижается МОК, уменьшаются адренергические реакции в ответ на стрессовые влияния, физические нагрузки. Имеет значение снижение уровня ренина в крови и как результат – снижение продукции ангиотензина II.
Ингибиторы АПФ блокируют (конкурентно) АПФ (фермент эндотелия сосудов), тем самым уменьшают образование ангиотензина II. Ингибиторы АПФ блокируют также инактивацию брадикинина (биологически активный компонент из группы кининов). Брадикинин стимулирует рецепторы сосудов, что ведет к высвобождению простациклина (ПГJ2) из эндотелия сосудов, вызывая их расслабление. Таким образом, блокада АПФ ведет к: уменьшению сужения сосудов (за счет снижения выработки ангиотензина II), расширению сосудов за счет снижения инактивации брадикинина, снижению секреции альдостерона и, следовательно, уменьшению объема циркулирующей крови. Все это приводит к понижению артериального давления.
Тиазиды и другие диуретики, содержащие незамещённую сульфаниламидную группу, угнетают реабсорбцию ионов хлора и ионов натрия в дистальных извитых канальцах. Они также ингибируют карбоангидразу в проксимальных извитых канальцах. В отличие от петлевых диуретиков, угнетающих реабсорбцию Са2+ в петле Гете, тиазиды увеличивают её в дистальных извитых канальцах, что может привести к гиперкальциемии. Угнетая реабсорбцию Na+ и увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они приводят к выраженному повышению секреции К+. Тиазидные диуретики повышают выведение Mg2+, что необходимо учитывать при их применении у больных с тяжёлой сердечной недостаточностью. Тиазиды обычно не вызывают нарушений КЩС (Na+ экскретируется совместно либо с СГ, либо с НСО3-). Тиазидные диуретики оказывают гипотензивное действие за счет уменьшения объема циркулирующей крови.
Блокаторы кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин.
Эти препараты блокируют потенциал зависимые медленные кальциевые каналы в мембранах различных клеток (кардиомиоциты и гладкие мышцы сосудов). Имея общий специфический механизм действия, они отличаются друг от друга некоторыми фармакологическими свойствами.
В частности, верапамил и в меньшей степени дилтиазем оказывают выраженное влияние на сократимость и проводимость в миокарде и в меньшей степени на сосуды. Нифедипин и другие дигидропиридины влияют на сосуды и не действуют на миокард. После приема нифедипина снижается сосудистый тонус, расширяются артериолы, в меньшей степени – вены, то есть уменьшается как пост — так и преднагрузки сердца. В результате понижается ОПСС и снижается артериальное давление. Возможно, компенсаторное увеличение ЧСС и МОК. Верапамил слабее расширяет сосуды, но у него выражено кардиотропное действие. Он уменьшает силу сердечных сокращений и МОК. Одновременно понижается кислородный запрос сердца и расширяются коронарные сосуды. Верапамил выгодно использовать у больных гипертонической болезнью, сочетающейся с ишемической болезнью сердца и синусовыми тахикардиями.
Назначение:
1) бета-адреноблокаторы:
— стенокардия напряжения
— инфаркт миокарда в анамнезе
— тахиаритмия
— сердечная недостаточность
— избирательные бета-блокаторы можно назначать при беременности
— альфа-бета-адреноблокаторы – при феохромоцитоме
2) иАПФ:
— сердечная недостаточность
— дисфункция левого желудочка
— инфаркт миокарда в анамнезе
— диабетическая нефропатия
— у женщин – наименее эффективны, у мужчин – наиболее эффективны
3) Тиазидные диуретики:
— сердечная недостаточность
— пожилые пациенты
— систолическая артериальная гипертензия
— можно при остеопорозе
— у женщин – наиболее эффективны, у мужчин – наименее эффективны
— с осторожностью при сахарном диабете
4) Блокаторы кальциевых каналов:
— стенокардия Принцметала, стенокардия напряжения
— пожилые пациенты (группа дигидропиридина)
— систолическая артериальная гипертензия
— поражение периферических артерий
— можно при ХОБЛ
— можно при беременности
— тахиаритмия (дилтиазем, верапамил – нельзя при ХСН)
— желудочковая тахикардия (нифедипин)

Комбинированная терапия:

ДиуретикииАПФ
?

Только дигидро-пиридинового ряда!!!

β-адрено-блокаторы кальци-
блокаторыевых каналов
?

α1-адреноблокаторы

1. Двухкомпонентные препараты:
А) β-адреноблокатор + диуретик
— вискальдикс (пиндолол + клопамид)
— тенорик (атенолол + хлорталидон)
Б) ИАПФ + диуретик
— капозид (каптоприл + гидрохлортиазид)
— ко-ренитек, энап Н (эналаприл + гидрохлортиазид)
— нолипрел (периндоприл + индапамид)
В) β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов
— логимакс (метопролола сукцинат + фелодипин)
Г) Блокаторы рецепторов к ангиотензину + диуретик
— гизоар (лозартан + гидрохлортиазид)
— ко-диован (вальсартан + гидрохлортиазид)
2. При недостаточном эффекте двух препаратов добавляют:
1) блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда
2) диуретик (к лоигмаксу)
3) α1-адреноблокатор
4) вазодилататор (гидралазин)
3. Трехкомпонентные препараты:
— адельфан-эзидрекс (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид)
— кристепин (дигидроэргокристин + клопамид + резерпин)
— трирезид-к (резерпин + гидралазин + гидрохлоротиазид + калия хлорид)

2. Для лечения псевдомембранного колита больному массой 80 кг. показано назначение ванкомицина. Дайте обоснование пути введения и режима дозирования препарата. Справочные данные: F=0; Cl=1,4 мл/мин*кг; Vd=0,39 л/кг; ts=4 часа. Эффективная концентрация 12,5 мкг/мл.

Псевдомембранозный колит – воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, вызываемое Clostridium difficile. Биодоступность ванкомицина, равная 0 (F=0), означает, что при приеме внутрь препарат не всасывается из ЖКТ в системный кровоток, что в данном случае обеспечит максимальную концентрацию препарата непосредственно в месте воспаления – ЖКТ. Поэтому в данном случае целесообразно назначить ванкомицин внутрь.

Нагрузочная доза:
Vd×m ×Cl = 0.39×80×1.4=43,68 мг
Поддерживающая доза:
Сl×m ×Cp = 1.4×80×0.0125=1.4 мг/ч или 33,6 мг/сут

Список литературы:

Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса. – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: Новая волна, 2010.

3. Харкевич Д.А. Фармакология. – 10-е изд., перераб., доп. и испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

4. http://www.vidal.ru Справочник лекарственных средств.

59 Бронхолитики прямого миотропного действия Особенности клинического применения