Раздел 1

14. Нейролептики фенотиазинового ряда. Фармакодинамика. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к назначению. Побочное действие. Понятие о нейролептанальгезии.

Нейролептики (антипсихотические средства) – это лекарственные средства, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью устранять продуктивную симптоматику психозов. Нейролептики подразделяют на «типичные» и «нетипичные», отличающиеся тем, что у первых в большей степени выражена способность вызывать экстрапирамидные нарушения. К группе «типичных» нейролептиков относятся в числе прочих производные фенотиазина.
Классификация.
Производные фенотиазина:
а) алифатические производные: хлорпромазина гидрохлорид (Аминазин, Ларгактил, Плегомазин), левомепромазин (Тизерцин, Нозинан);
б) пиперазиновые производные: перфеназина гидрохлорид (Этаперазин), трифлуоперазина гидрохлорид (Трифтазин, Стелазин), флуфеназина гидрохлорид (Фторфеназин, Модитен), флуфеназин-деканоат (Модитен-депо);
в) пиперидиновые производные: тиоридазин (Сонапакс), пипотиазин (Пипортил).
Основные фармакодинамические эффекты производных фенотиазина можно рассмотреть на их типичном представителе – аминазине.
Антипсихотическое действие (устраняет бред, галлюцинации), реализуется путем блокады постсинаптических О2-рецепторов в мезолимбической системе.
Седативное действие (общее успокоение, устранение аффективных реакций, понижение двигательной активности) связано с угнетающим влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады α-адренорецепторов.
Снотворный эффект (поверхностный сон) в больших дозах.
Анксиолитическое действие: снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.
Миорелаксирующее действие, обусловленное угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса, связанное с воздействием на базальные ядра.
Противорвотное действие вследствие блокады дофаминовых D2-рецепторов в триггер-зоне рвотного центра.
Гипотермическое действие, связанное с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе.
Экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), связанные с блокадой дофаминовых D2-рецепторов в неостриатуме.
Понижение артериального давления в результате блокады периферических α-адренорецепторов сосудов и угнетения активирующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды.
Атропиноподобные эффекты (снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижение моторики желудочно-кишечного тракта) вследствие блокады периферических М-холинорецепторов.
Сравнительная характеристика препаратов.
Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свойствам близок к аминазину. Важным отличием является наличие у него некоторой антидепрессивной активности.
Трифлуоперазин оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику психозов, чем аминазин. Противорвотное действие выражено сильнее; седативное, миорелаксирующее и гипотензивное – слабее. Чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.
Флуфеназин оказывает сильное антипсихотическое действие, которое сочетается с некоторым активирующим эффектом. В сравнении с аминазином меньше выражено седативное действие и влияние на артериальное давление.
Флуфеназин-деканоат является препаратом пролонгированного действия. После однократной внутримышечной инъекции масляного раствора препарата лечебный эффект обеспечивает в течение 1—2 недель.
Тиоридазин обладает менее выраженными антипсихотическими и седативными свойствами, чем аминазин, не вызывает сонливости, оказывает антидепрессивное действие, реже вызывает экстрапирамидные расстройства. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов, по сравнению с другими производными фенотиазина, особенно показан для пациентов пожилого возраста. При употреблении высоких доз возможны кардиотоксические эффекты и дегенерация сетчатки.
Показания к применению.
Шизофрения и другие психозы, психомоторное возбуждение, маниакальное состояние у больных маниакально-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, психозы с проявлением агрессивности, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения, при подготовке к анестезии (премедикация), для потенцирования действия средств для наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.
Побочное действие.
Наиболее частыми и тяжелыми побочными эффектами производных фенотиазина являются экстрапирамидные расстройства. Они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спины), акатизию (неусидчивость, двигательное беспокойство). В редких случаях развивается злокачественный нейролептический синдром, являющийся результатом идиосинкразии к назначенному препарату. Проявляется мышечной ригидностью, резким повышением температуры тела, нарушением функций сердечно-сосудистой системы. Летальность – 10-20%.
Также возникают сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения, аллергические проявления на коже и слизистых оболочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигментация кожи, контактный дерматит. Иногда возникает застойная желтуха.
Нейролептанальгезия – это разновидность общего обезболивания с сохраненным сознанием при хирургических операциях. Достигается сочетанием активного опиоидного анальгетика (группы фентанила) с нейролептиком. Это приводит к общему обезболиванию, подавлению вегетативных реакций, устранению у пациентов чувства тревоги и страха, беспокойства, развитию безразличия к окружающему, в том числе и к хирургическому вмешательству.

26. Гликозидные группы наперстянки. Фармакокинетика и фармакодинамика. Особенности назначения. Побочное действие. Признаки передозировки. Меры помощи.

Сердечные гликозиды — это вещества растительного происхождения, оказывающие избирательное действие на сердечную мышцу. Они выделены из различных растений: наперстянки, строфанта, ландыша и др.
В медицинской практике применяют препараты, полученные из следующих представителей рода «Наперстянка»:
из наперстянки пурпуровой – дигитоксин,
из наперстянки шерстистой – дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид)
Фармакокинетика.
Препараты наперстянки при пероральном приеме всасываются в желудочно-кишечном тракте неодинаково: лучше всего – липофильные дигитоксин (90-95%) и дигоксин (60-85%), несколько хуже – целанид (30-40%).
После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% введенной дозы. 90-97% дигитоксина, 25-30% дигоксина и 20-25% целанида связывается с белками плазмы крови.
Метаболизируются сердечные гликозиды в основном в печени. Одно из главных направлений метаболизма – последовательное отщепление молекул сахаров до образования несахаристой части (агликон). Также может происходить их гидроксилирование и образование конъюгатов (с глюкуроновой кислотой).
Основной путь экскреции – через почки с мочой. Также часть дозы препарата может экскретироваться с желчью в кишечник, где подвергается обратному всасыванию (энтерогепатическая рециркуляция). Дигитоксин выделяется в основном в виде конъюгатов, дигоксин по большей части – в неизменном виде.
Важной характеристикой сердечных гликозидов является их способность к кумуляции. Особенно выраженная кумуляция характерна для дигитоксина. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения его из организма (t1/2=160 ч).
К фармакодинамическим эффектам сердечных гликозидов относят:
1) Увеличение силы сердечных сокращений (положительное инотропное действие),
2) урежение сокращений миокарда (отрицательное хронотропное действие),
3) затруднение атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие),
4) повышение автоматизма волокон Пуркинье.
Усиление сокращений миокарда связано с ингибированием магнийзависимой Na+,K+-ATФaзы – фермента клеточной мембраны кардиомиоцитов. Данный фермент в норме способствует транспорту ионов Na+ из клетки и ионов К+ в клетку. При действии сердечных гликозидов в связи с ингибированием фермента нарушается перенос ионов через клеточную мембрану, в результате чего содержание Na+ в кардиомиоцитах повышается, а содержание К+ снижается. В кардиомиоцитах в норме происходит обмен ионов Са2+ (выводятся из клетки) на ионы Na+ (поступают в клетку), причем последние поступают в клетку по градиенту концентрации. При уменьшении градиента концентрации для ионов Na+ (вследствие повышения их концентрации в клетке) активность этого обмена снижается и концентрация ионов Са2+ в цитоплазме клетки возрастает. Большое количество Са2+ депонируется в саркоплазматическом ретикулуме и высвобождается из него в цитоплазму при деполяризации мембраны. Ионы Са2+ связываются с тропонином С тропонин-тропомиозинового комплекса кардиомиоцитов и устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Таким образом, повышение концентрации ионов кальция приводит к большей активности сократительных белков и к увеличению силы сердечных сокращений.
Урежение сокращений сердца связано с повышением тонуса блуждающего нерва при действии сердечных гликозидов, что оказывает тормозное влияние на автоматизм синоатриального узла. При действии сердечных гликозидов возникает кардио-кардиальный рефлекс: возбуждение по афферентным волокнам поступает в центры блуждающих нервов и по эфферентным волокнам возвращается обратно к сердцу. Вследствие урежения сердечных сокращений и удлинения диастолы создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда. Устанавливается более экономный режим работы сердца (без увеличения потребления миокардом кислорода). Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов устраняется атропином.
Затруднение атриовентрикулярной проводимости. Сердечные гликозиды оказывают как прямое, так и связанное с повышением тонуса блуждающего нерва угнетающее влияние на проводящую систему сердца. При этом угнетается проводимость атриовентрикулярного узла, уменьшается скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.
Повышение автоматизма волокон Пуркинье объясняют снижением концентрации К+ в цитоплазме кардиомиоцитов. При этом ускоряется течение медленной диастолической деполяризации (фаза 4), которая обусловлена входом Na+, но протекает медленно в связи с выходом К+ из клетки.
Сердечные гликозиды повышают силу и уменьшают частоту сокращений миокарда. При этом увеличивается ударный объем и сердечный выброс, улучшается кровоснабжение и оксигенация органов и тканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка. Кроме того, сердечные гликозиды оказывают прямое влияние на почки. Блокада Na+, K+-ATФазы приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза.
Особенности назначения.
Препараты группы наперстянки применяют в основном при хронической сердечной недостаточности, особенно в тех случаях, когда она сопровождается мерцательной аритмией предсердий.
Дигоксин — основной препарат сердечных гликозидов в клинической практике. При хронической сердечной недостаточности его назначают внутрь в виде таблеток, при острой – вводят внутривенно. Действие после прекращения приема препарата при ненарушенной функции почек продолжается от 2 до 7 дней.
Для лечения хронической сердечной недостаточности дигоксин применяют в дозах, обеспечивающих стабильную терапевтическую концентрацию в крови (0,8-2 нг/мл). При этом сначала назначают нагрузочную («насыщающую») дозу, а затем малые поддерживающие дозы. Индивидуальная «насыщающая» суточная доза сердечных гликозидов — доза, при которой достигается оптимальный эффект без признаков интоксикации. Эта доза достигается эмпирически и может не совпадать со средней «насыщающей» суточной дозой, рассчитанной по массе тела для большинства больных. При достижении «насыщения» (уменьшение частоты сердечных сокращений до 60—70 уд./мин, уменьшение отеков и одышки) используются индивидуальные поддерживающие дозы.
Побочное действие сердечных гликозидов чаще всего связано с их передозировкой и в большей степени характерно для препаратов наперстянки, которые обладают выраженной способностью к кумуляции.
При передозировке сердечных гликозидов возникают кардиальные и экстракардиальные нарушения. Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
—аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол. Причина – снижение в волокнах Пуркинье уровня ионов калия и повышение автоматизма, а также чрезмерное повышение внутриклеточной концентрации Са2+.
—частичный или полный предсердно-желудочковый блок, связанный с нарушением проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу.
Наиболее частой причиной смерти при интоксикации сердечными гликозидами является фибрилляция желудочков. При этом возникают беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450—600 в минуту, вследствие чего сердце перестает функционировать.
Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
—диспепсические явления: тошнота, рвота;
—нарушение зрения (ксантопсия) — видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете, связанное с токсическим действием сердечных гликозидов на зрительные нервы;
—психические нарушения: возбуждение, галлюцинации;
—утомляемость, мышечная слабость, головная боль, кожные высыпания.
Меры помощи.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют препараты калия и магния. Растворы калия хлорида вводят внутривенно. Панангин, аспаркам назначают внутрь и внутривенно. Также внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б), которая связывает ионы Са2+. В качестве антидота при интоксикации препаратами наперстянки (дигоксин, дигитоксин) используют препарат антител к дигоксину (дигибинд).

Раздел 2

14. Rp.: Tab. Sulpiridi 0,2
D.t.d. № 30
S.: по1 таблетке 3 раза в день для лечения острого делириозного психоза

34. Rp.: Sol. Clophelini 0,01% — 1 ml
D.t.d. № 10 in amp.
S.: по 1 ампуле внутривенно для купирования гипертонического криза

Раздел 3
14. Сульпирид (МНН)
Торговые названия:
Бетамакс (производитель Гриндекс, Латвия),
Веро-Сульпирид, (производитель ОАО «Верофарм», Россия)
Просульпин (производитель PRO.MED.CS Praha a.s., Чехия),
Сульпирид (производитель ОАО «Органика», Россия),
Сульпирид Белупо (производитель BELUPO d.d., Хорватия),
Эглонил (производитель Sanofi-Winthrop Industrie, Франция).

Раздел 4

14. индометацин + ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалициловую кислоту (АСК) нежелательно применять с другими НПВС. Совместное применение АСК и индометацина повышает риск кровотечений и/или нарушений почечных функций.

64. гепарин + неодикумарин
Гепарин – это антикоагулянт прямого действия. Эффекты гепарина потенцируются непрямыми антикоагулянтами (неодикумарин), являющимися антивитаминами К. При совместном приеме антикоагулянтов прямого и непрямого действия необходима корректировка доз препаратов, так как в этом случае увеличивается риск возникновения кровотечений.

Раздел 5
14. Больному, находящемуся в эпилептическом статусе, могут быть назначены следующие ЛП: диазепам, левомепромазин, фторотан, тиопентал-натрий, диплацин. Обосновать целесообразность назначения препаратов.

Эпилептический статус — это состояние, при котором эпилептические припадки следуют один за другим и в промежутках между припадками больной не приходит в сознание.
Фармакотерапия при эпилептическом статусе направлена на:
купирование судорог,
предупреждение развития асфиксии вследствие спазма мышц, участвующих в дыхании.

Диазепам – противосудорожный препарат, используется для купирования судорог, усиливает активность ГАМК, тем самым усиливая тормозные эффекты в ЦНС.
Левомепромазин – противосудорожный препарат, используется и действует аналогично диазепаму.
Фторотан – средство для играляционного наркоза – угнетает ЦНС, оказывает миорелаксирующее действие.
Тиопентал-натрий – средство для неингаляционного наркоза, используется для купирования судорог и предупреждения асфиксии – оказывает тормозное влияние на ЦНС: непосредственно активирует ГАМК-рецепторы, подавляет эффекты возбуждающих аминокислот (аспартата и глутамата), повышает порог возбудимости нейронов и блокирует проведение и распространение судорожного импульса по головному мозгу, подавляет полисинаптические рефлексы и замедляет проведение по вставочным нейронам спинного мозга, способствуя миорелаксации.
Диплацин – миорелаксант – необходим для расслабления дыхательной мускулатуры с целью предупреждения асфиксии.

Список используемой литературы
Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник для вузов. – 9-е изд., перераб., доп. и испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – С. 66-71, 217-231-234, 280-289.
Фармакология / Под ред. Р.Н. Аляутдина. — 2-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – С. 177-179, 207-211, 262-268.
Общая рецептура: Учебное пособие / И.А. Виноградова, А.И. Шевченко, Е.В. Шурыгина. — Петрозаводск, 2001. – С. 9-13, 43.
Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Уч. / Науч. ред. А.З. Байчурина – 2 изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – С. 51-57.
Сульпирид (Sulpiride): инструкция, применение и формула [Электронный ресурс]. URL: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_96.htm. Дата обращения: 13.01.2014.

Раздел 1 14 Нейролептики фенотиазинового ряда Фармакодинамика